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心血管常见通路总结（中篇）

作者：联川生物技术公司 2018-07-05T16:03 (访问量:6060)

NOTCH信号通路

Notch信号传导途径首先是1900年早期在Otto L.Mohr的黑腹果蝇中观察到的。而Notch基因首次被克隆出来是在1983年。Notch可调节细胞分化、凋亡、增殖和形态发生, 并且对于细胞生物的生长发育起着至关重要的作用。Notch介导的信号传递在心血管发育和心血管疾病的发生、发展过程中起着关键性作用。但是Notch信号传导是复杂的、多方面的, 因为其受体、配体类型较多, 功能也不十分清楚, 且其下游靶基因没有被完全发现和认识。

Notch信号的传递可在多种过程中发挥调节作用, 例如血管发生、肌发生、神经生成和发生及造血, 并且决定不同组织中各种细胞类型的生长、分化和存活。Notch信号通路的激活有两种方式：Notch经典传导途径和CSL非依赖途径。经典传导途径是Notch信号传导的主要方式。Notch配体与其受体的细胞外结构域结合, 并在金属蛋白酶的介导下酶切受体靠近胞膜的胞外区域, 然后在包括早老素在内的蛋白分泌酶复合体的介导下完成第2次蛋白裂解, 释放Notch细胞内结构域进入细胞质, 其随后转移到细胞核, 随后Notch1与CSL结合以激活蛋白形成转录激活物复合体, 从而激活下游一系列转录抑制因子家族的靶基因, Notch靶基因的表达启动。当缺少Notch信号转导时, CSL可与共抑制受体结合, 无法启动Notch靶基因, 细胞的分化、增殖和凋亡也会受到一定影响。

P38MAPK信号通路

作为MAPK 家族的主要成员，P38MAPK 信号通路通过调节细胞内信号传递参与细胞对外界多种刺激的应答。

P38MAPK 还能与其他信号通路（如MAPK其它家族JNK及ERK）相互联系、共同调节。细胞增殖、凋亡、分化、细胞骨架等重构及细胞周期。基于P38MAPK 广泛的作用途径，可以预测，在心肌肥厚、心肌缺血再灌注、心肌重构、动脉粥样硬化等之外的其他心血管疾病中，P38MAPK 亦有可能发挥着重要作用。阐明P38MAPK 在各种心血管疾病中的作用机制，研究作用于这一通路水平的新的药物及治疗策略，将为心血管疾病的治疗提供新的契机。

S1P信号通路

1-磷酸鞘氨醇 (sphingosine l-phospate, S1P)是一种属于溶血磷脂(lysophospholipid, LP) 的两性生物信号分子, 广泛存在于血液、淋巴液、红细胞、中性粒细胞、血小板等体液和细胞中, 既可分泌到细胞外, 结合并激活其细胞膜表面受体发挥作用, 又可作为细胞内第二信使直接调节细胞的生物学行为, 在细胞增殖、迁移、心血管系统、免疫系统方面都有着重要作用, 已成为癌症、心血管疾病等领域的研究热点。在心血管系统中S1P信号主要参与了血管生长和紧张度调节等重要功能, 另外在抑制动脉粥样斑块生长、治疗心肌梗死、调节心肌肥大与心脏功能中发挥重要作用。

Sir2基因家族信号通路

Sir2( silent information regulator 2) 基因家族是一类NAD+依赖型组蛋白去乙酰化酶。其蛋白质结构包含1 个由开放型α /β 结构域和1个Rossmann 折叠结构组成的大的结构域,以及由3 个反平行的折叠、两个α螺旋和1个FG 环组成的1 个小的结构域。Sir2 去乙酰化反应与NAD + 分解、NAM 和2 - O- 乙酰- ADP - 核糖生成相偶联。最早发现Sir2是酵母菌基因组中调控重复DNA 序列沉默的所需基因,随后发现哺乳动物有SIRT1 ~ SIRT7 共7 种Sir2同源蛋白,它们通过参与转录沉默、染色体稳定、重组抑制、DNA 修复等生物学过程,在心血管疾病、衰老、能量代谢性疾病等的发生发展过程中具有重要作用,其中SIRT1、SIRT3 和SIRT7 与心血管疾病关系最紧密。

PGC-1α-ROS/NOS、LKB1 - AMPK - AKT1 等信号通路与心血管疾病关系密切,Sir2 基因家族对心血管疾病的影响与其调控这些相关信号通路有关。

SIRT1位于细胞核和细胞质,它可以通过调节FOXOs、NF-κB、AMPK 等相关信号通路,发挥保护心肌、舒张血管、抑制动脉粥样硬化等作用,对心肌肥大、心肌病、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的病理生理过程有重要影响。

SIRT3 位于线粒体内,通过参与调节线粒体的能量代谢和氧化应激状态,在抑制心肌肥大、心肌纤维化等疾病中发挥重要作用。SIRT3 作用的发挥与调节FOXO3a、Mn - SOD、LKB1、Ku70 等信号因子有关。

SIRT7 是唯一一个位于染色质区和核仁的Sir2同系物,近年来,除抑制肿瘤作用外,SIRT7 的心血管保护作用也逐渐引起人们关注。目前认为SIRT7 可以通过抑制P53 以调节心脏功能。Vakhrusheva 等报道,敲除SIRT7 基因会导致小鼠心肌纤维化、胶原蛋白Ⅲ积累增高,产生心肌肥大和炎症性心肌病,而SIRT7 通过对P53 去乙酰化可以抑制该过程。哺乳动物Sir2 同系物SIRT1、SIRT3 和SIRT7 与心肌肥大、心肌病、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病联系密切,对三者在心血管的保护方面的研究显得尤其重要。目前,对SIRT1 在心血管疾病方面的研究较为深入,对SIRT3 和SIRT7 在心血管疾病方面的研究也逐渐引起重视。SIRT1、SIRT3 和SIRT7 通过调控PGC - 1α - ROS /NOS,LKB1 - AMPK - AKT1 等多条关键的信号通路构成的信号网络,协同发挥抗心血管疾病的作用。